作者：扈本荃, 廉江平, 张鹏, 刘琳娜

【摘要】 目的： 研究 雷贝拉唑肠溶片的相对生物利用度. 方法 ：采用标准二阶段交叉设计自身对照试验方法, 应用 反相高效液相色谱法测定18名健康男性志愿受试者单剂量口服20 mg雷贝拉唑后的血药浓度，得出相应的药时曲线， 计算 各药代参数和相对生物利用度. 结果：达峰时间（Tmax）分别为(4.3±1.4)和(4.3±1.1) h，半衰期（T1/2）分别为(1.5±0.4)和(1.4±0.4) h,峰值浓度（Cmax）分别为(505±169)和(466±182) μg/L, 0→12 h药时曲线下面积（AUC(0→12 h)）分别为(1365±454)和(1263±485) μg·h/L, 0→∞药时曲线下面积（AUC0→∞）分别为(1399±471)和(1295±486) μg·h/L. 以AUC(0→12 h)计算，雷贝拉唑肠溶片的相对生物利用度为(111.1±20.0)%. 结论：雷贝拉唑肠溶片与参比制剂为生物等效制剂.

【关键词】 雷贝拉唑肠溶片；药代动力学；生物利用度

0引言

雷贝拉唑是新型苯并咪唑类质子泵H+K+ATP酶抑制剂，可在酸性胃壁细胞内被活化，通过与胃腔内质子泵的键和抑制胃酸分泌，对质子泵的抑制速度快于其他同类产品，同时能更持久地抑酸. 抗幽门螺杆菌(Hp)的活性强于奥美拉唑和兰索拉唑［1］， 治疗 反流性食管炎效果好［2］. 雷贝拉唑不经P450肝药酶代谢，而主要是通过非酶代谢途径代谢，转化为硫醚，因此，极少产生药物之间的相互作用. 我们对两种国产雷贝拉唑制剂进行了药物动力学与生物等效性评价，为临床合理用药提供依据.

1材料和方法

1.1材料雷贝拉唑对照品（批号20030328，含量99.8%）由西安新通药物研究所提供，受试制剂雷贝拉唑肠溶片剂由新通药物研究所提供（批号20030807），参比制剂（玻利特）由卫材（苏州）制药有限公司生产（批号010873）,甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸水，试剂均为 分析 纯；甲醇为色谱试剂；其余试剂均为分析纯. 空白人血浆（西安市中心血站提供）. 日本岛津公司LC10Avp高效夜相色谱仪（含LC10ATvp型泵， SP10Avp紫外检测器，Classvp色谱工作站）；色谱柱：Shimpack VPODS柱(150 mm×4.6 mm，5 μm)；YW80A漩涡混合器（上海医科大学仪器厂）；TGL16高速离心机（上海医用仪器厂）.

1.2方法试验经医学伦理委员会批准，选择健康男性志愿受试者18名，年龄21~30岁，身高166~178 cm，体质量在标准质量±10%之内，无既往病史和药物过敏史，精神状态良好，平时很少服药，不吸烟，不嗜酒，试验前14 d内未用任何药物. 受试者于试验前签署知情同意书. 在 医院 接受全面的体格检查，对肝、肾功能进行化验测定，并进行心电图检查，结果均属正常. 受试者禁食10 h后，于试验当日晨空腹按规定的剂量和方法服药，服药后4 h和10 h进食统一的标准餐. 服药后受试者在室内休息，采血期间禁烟酒、含咖啡因类和果汁类饮料，避免剧烈运动.

1.2.1试验给药方案本试验采用二阶段交叉试验设计. 将18名受试者随机分成甲乙两组. 第一次试验甲组服受试制剂2片（相当于雷贝拉唑钠20 mg），乙组服参比制剂2片（相当于雷贝拉唑钠20 mg）；第2次试验甲组服参比制剂2片（相当于雷贝拉唑钠20 mg）,乙组服受试制剂2片相当于雷贝拉唑钠20 mg）,每次服用均用240 mL温开水送下. 两次试验间隔1 wk.

1.2.2样品采集与处理于口服各药前（0 h）和服药后1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0，12.0 h由前臂静脉取血4 mL，立即移入经肝素处理的离心试管中，3000 r/min离心10 min，分离血浆，于-20℃冰箱中保存待测.

1.2.3血浆中雷贝拉唑测定血浆样品的处理：取血浆1.0 mL，置于5 mL具塞试管中，加 200 μL磷酸氢二钾缓冲溶液(pH 7.0)，混匀；乙酸乙酯3 mL，涡流混合2 min，17 209 g离心5 min，汲取上清液2.2 mL，40℃水浴，空气吹干，残留物用100 μL甲醇复溶，取20 μL进行高效夜相色谱(HPLC)分析. 色谱条件：流动相为0.05 mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(pH 7.0)乙腈=69∶31(V/V)；流速：1.0 mL/min；检测波长为284 nm.

1.2.4标准曲线制备取空白血浆1.0 mL，依次加入雷贝拉唑系列浓度对照品溶液50 μL，配制相当于血药浓度为5.46，10.92，54.62，109.23，273.08，546.15，1092.31，2184.61 μg/L的血浆对照品，按“血浆样品的处理与测定”项下操作，以雷贝拉唑血浆浓度（y）对雷贝拉唑峰面积（x）进行线性回归，线性范围为5.46~2184.61 μg/L，标准曲线方程为： y=0.0038 x-2.3665, r=0.9999.

1.2.5回收率和精密度试验分别于1.0 mL的空白血浆中加入高、中、低3种浓度的雷贝拉唑对照品溶液10 μL，混匀，得高、中、低3种不同雷贝拉唑浓度的血浆样品，按血浆样品的处理与测定方法操作，依法测定回收率和精密度.

1.2.6稳定性试验雷贝拉唑在全血及血浆中放置30 min稳定［3］. 在-20℃条件下，雷贝拉唑在血浆中10 mo内稳定. 本试验考察了雷贝拉唑在甲醇溶液中的稳定性. 取已知浓度雷贝拉唑血浆样品数份，按血浆样品的处理与测定方法操作，测定雷贝拉唑含量，考察样品放置稳定性. 结果表明，雷贝拉唑甲醇溶液在室温条件下至少能稳定4 h.